Drug targets für Ebola, Dengue und Zika-Viren gefunden, die in der lab-Studie

Keine Medikamente sind derzeit zur Behandlung von Ebola -, Dengue oder Zika-Viren, die infizieren Millionen von Menschen jedes Jahr und führen zu schweren Krankheiten, Geburtsfehler und sogar zum Tod führen. Neue Forschung von der Gladstone Institute und der UC San Francisco kann sich schließlich ändern. Wissenschaftler ermittelten wichtigsten Möglichkeiten, die drei Viren Kapern die Zellen des Körpers, und Sie fanden mindestens eine potenzielle Medikament, das kann stören diesen Prozess in den menschlichen Zellen. Was mehr ist, hat Sie herausgefunden, wie das Zika-virus könnte die Ursache microcephaly bei Säuglingen, ist der erste Schritt in der Entwicklung einen Weg, um die Krankheit anzuhalten.

Veröffentlicht in back-to-back-Papiere in den Dezember 13, 2018, Ausgabe der Zeitschrift Cell, die von den Forschern verwendete eine Technik, die als protein-protein interaction mapping-Sonden für die drei Viren. Die Methode nutzt menschliche Zellen im Labor Gerichte, eine map zu erstellen von jedem Punkt der Kontakt zwischen viralen und menschlichen Proteinen.

Der Wissenschaftler, dessen Arbeit war, die unter dem Dach der Host-Pathogen-Mapping-Initiative ins Leben gerufen, durch die Quantitative Biosciences Institute (QBI) an der UCSF, mit dieser umfassenden Karten zum Ziel, die Wechselwirkungen und versuchen zu töten, die Infektion.

„Wir haben Beschäftigten unsere systematische protein-protein-Interaktions-Strategie auf Ebola, Dengue und Zika, um ein besseres Gefühl dafür, wie diese drei sehr problematisch Viren, hijack, rewire, und infizieren den menschlichen Zellen,“ sagte der Führer der beiden Studien Nevan Krogan, Ph. D., senior investigator an der Gladstone Institute, die Leiter von QBI an der UCSF, und ein professor der zellulären und molekularen Pharmakologie an UCSF. „Zu mir, was ist am interessantesten ist, wenn wir sehen, dass die gleiche menschliche Maschinerie vereinnahmt zu werden, indem Sie scheinbar sehr verschiedene Viren und anderen pathogenen Proteine.“

Durch den Vergleich eines virus die Karte zu einem anderen, können die Forscher finden menschliche Proteine, die routinemäßig gezielt durch mehrere verschiedene Viren, und möglicherweise andere Arten von menschlichen Krankheiten als auch.

Dies bedeutet targeting diejenigen menschlichen Proteine—, die betrachtet werden könnte, die Schwächen der menschlichen Biologie—möglicherweise wirksam bei der Behandlung von vielen verschiedenen Krankheiten. Zum Beispiel, Krogan und sein team fanden, dass ein Kandidat zunächst untersucht zur Behandlung von Krebs kann erfolgreich wischen Sie die Infektion durch Dengue und Zika in menschlichen Zellen.

Ratschen bis die Abwehrkräfte des Körpers gegen Ebola

Die erste Studie, die in Zusammenarbeit mit Christopher Basler, Ph. D., an der Georgia State University, identifiziert 194 virus-Mensch-Interaktionen mit sechs Ebola-Proteine. Die Wissenschaftler verengt Ihren Fokus auf einen bestimmten Punkt der Kontakt zwischen einem Ebola-protein namens VP30 und einem menschlichen protein mit der Bezeichnung RBBP6.

Die Interaktion zunächst Ihre Aufmerksamkeit erregt, denn es war ein starker, aber RBBP6 endete als eine besonders faszinierende protein, denn es hat sich in anderen virus-protein interaction maps, führenden Krogan, zu glauben, es spielt eine wichtige Rolle im Immunsystem.

Es stellt sich heraus, dass RBBP6 imitiert ein weiterer Ebola-protein, das als NP. VP30 und NP zu binden, müssen Sie einander in der Ordnung für das Ebola-virus zu replizieren. Jedoch, der menschliche protein RBBP6 unterbricht diesen Prozess durch anfügen an den VP30 statt. So, durch die Blockierung der Verbindung zwischen den beiden Ebola-Proteine, RBBP6 Stoppt effektiv das virus repliziert.

Zu Ihrer überraschung der Forscher nicht entdecken, ein Weg, der virus greift der host (in diesem Fall menschlichen Zellen). Vielmehr fanden Sie eine Möglichkeit für die Gastgeber zur Abwehr der Viren.

„Wir finden oft viralen Proteinen, die entwickelt, um imitieren menschliche Proteine, aber hier ist es das Gegenteil“, so Jyoti Batra, Ph. D., einer der ersten Autoren des Papiers und ein post-doc-Stipendiat an Gladstone, der war früher in der Basler-Labor an der Georgia State University. „Es scheint, unser Körper hat eine Natürliche Art und Weise zu bekämpfen Ebola-Infektion und das virus noch nicht bekommen, um es. Halten Sie im Verstand, haben wir immer noch nicht toll Mechanismen zur Bekämpfung von Ebola, aber ohne diesen Schutz das virus wäre noch tödlicher.“

, Diese Theorie zu testen, Batra arbeitete mit der Studie andere erste Autor Judd hultquist oder, Ph. D., der die Forschung durchführte als postdoctoral scholar in Krogan ‚ s lab in Gladstone und von UCSF und ist jetzt assistant professor an der Northwestern University Feinberg School of Medicine. Sie haben gemeinsam entwickelt, menschliche Zellen haben entweder nichts von dem protein RBBP6 oder viel höher als normal. Dann, Sie infizierten die Zellen mit dem Ebola-virus. In den Zellen keine schützende protein die Infektionsraten ging bis Fünffache. Aber die Zellen mit zusätzlichen Proteinen stark verhindert Infektion durch das virus.

Krogan das team arbeitet jetzt, um zu identifizieren, Medikamente zu finden, ahmen die Wirkung von RBBP6, um im Kampf gegen Ebola-Infektion. „Dies ist eine wichtige Wechselwirkung“, sagte Krogan. „Die Frage ist, ob wir Sie manipulieren können, ihn in eine effektive pharmakologische Möglichkeit für Sie zu haben therapeutischen Wert.“

Sieg über Dengue und Zika

In der zweiten Papier, Krogan Labor arbeitete mit Forschern an der Icahn School of Medicine am Berg Sinai und am Baylor College of Medicine. Sie erforscht den Zusammenhang von Dengue und Zika-Viren, die sowohl durch Moskitos übertragen und verursachen ähnliche klinische Symptome.

Die Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass, wenn die beiden Viren interagieren mit menschlichen Proteinen in ähnlicher Weise, targeting die protein-Interaktionen sein könnte, den besten Weg zur Bekämpfung der Infektionen. Außerdem abgebildet sind die Wechselwirkungen zwischen den Dengue-Fieber Moskito-Proteine zu vergleichen, um die Mensch-virus-protein Karten.

„Es ist etwas wirklich faszinierendes über ein virus, das das gleiche in beiden Organismen, der Mensch und die Mücke, die auseinander gehen, über Hunderte von Millionen Jahren der evolution“, sagte Priya Shah, Ph. D., ein Assistent professor für Chemie-ingenieurwesen und Mikrobiologie und molekulare Genetik an der UC Davis, der die Forschung durchführte, während Sie ein Postdoc-Forscher an der UCSF. „Das virus repliziert im wesentlichen in der gleichen Art und Weise, in Mensch und Moskito-Zellen. Also, wenn wir nach Hause können Sie auf die freigegebenen Teile dieser Zellen genutzt, die durch das virus, wir erkennen könnten, ein potenziell bedeutendes therapeutisches Ziel.“

Vergleicht man die drei Karten, die Wissenschaftler identifizierten eine Interaktion, die aufgetreten sind, in beiden Viren und sowohl host-Arten: das virale protein NS4A und die host-protein SEC61. SEC61 ist bekannt, spielt eine wichtige Rolle in einigen Formen von Krebs, und Krogan ‚ s Kollegen an der UCSF, Jack Taunton, Ph. D., hatte zuvor entwickelt, targeting-verbindungen, die diese Proteine als potentielle anti-Krebs-Medikamente. Wenn die verbindungen wurden Hinzugefügt, um die menschlichen und Moskito-Zellen, Sie effektiv ausgelöscht sowohl der Dengue und Zika Infektionen.

„Wir entwickelt haben, ein early-stage-Verbindung, hat sehr potente antivirale Aktivität gegen beide Zika-und Dengue-Fieber in Mensch und Moskito-Zellen“, sagte Taunton, ein professor in der Abteilung der Zellulären und Molekularen Pharmakologie an UCSF. „Jetzt müssen wir zwicken das Molekül zur Optimierung der Sicherheit und Wirksamkeit, bevor es getestet werden kann in Patienten.“

„Hier ist ein großartiges Beispiel für die Umwidmung einer Verbindung ursprünglich entwickelt für eine Krankheit und es verwenden, um einen Effekt auf eine andere Krankheit“, sagte Krogan. „Es kommt zurück, um das größere Bild: mit einem Blick auf diese Datensätze und über Krankheiten, wir finden neue verbindungen und innovative Lösungen.“

Das Verständnis, Wie Zika Ursachen Microcephaly

Obwohl Dengue und Zika sind sehr ähnlich, nur Zika Ursachen der verheerenden Geburtsfehler microcephaly. So, in der letzten Reihe von Experimenten, Krogan sah das team für Beispiele, wo Zika-Proteine interagiert mit den menschlichen Proteinen, während Dengue-Proteine nicht.

Eine Interaktion, die besonders herausragte, war zwischen den Zika-protein NS4A und das menschliche protein ANKLE2, das ist wichtig für die Entwicklung des Gehirns. Mutationen in ANKLE2 zuvor im Zusammenhang mit erblichen microcephaly.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Zika-protein scheint zu hemmen, die Funktion der ANKLE2, letztlich beeinträchtigen die Entwicklung des Gehirns und führt zu microcephaly. Die Forscher planen, diese Kenntnisse für die Entwicklung von Möglichkeiten, um den Gegner ANKLE2 zu verhindern Zika-bezogene microcephaly.

Auf der Suche nach Überlappungen

Die beiden Studien haben die Wissenschaftler viel versprechende führt entweder zur Entwicklung neuer Therapien für Ebola, Dengue und Zika, oder überarbeiten bestehende. Durch die Ausrichtung auf die protein-Interaktionen identifiziert, die in den beiden Studien—vor allem die menschlichen Proteine RBBP6 und SEC61—die Forscher waren in der Lage zu beseitigen alle drei Viren aus menschlichen Zellen eine entscheidende start in die Entwicklung von möglichen Therapien für die Krankheiten.

Die Forschung wird auch weiterhin unter der BioFulcrum Virale und Infectious Disease Research Program an der Gladstone-und Host-Pathogen-Mapping-Initiative an der UCSF, der kürzlich gestärkt durch ein Zentrum grant von den Nationalen Instituten der Gesundheit für die $8 Millionen, um den Fokus auf Tuberkulose und Staphylococcus. Die zwei breiten umfassende Forschungs-Programme haben bisher erzeugten protein-protein interaction maps für HIV, Tuberkulose, hepatitis-C-virus, Herpes-Virus, humanes papillomavirus, Chlamydien und.

„Wir beginnen zu sehen, es gibt überschneidungen zu den Proteinen entführt durch verschiedene Viren“, sagte Krogan. „Nicht nur, dass, aber diese Proteine sind oft mutiert und Krankheiten mit genetischen Wurzeln wie Krebs und Autismus. Die mehr Gemeinsamkeiten finden wir zwischen scheinbar unzusammenhängenden Krankheiten, desto besser können wir erkennen, dass Therapien zur Behandlung dieser verheerenden Bedingungen.“

Die erste Studie veröffentlicht, in der Zelle ist berechtigt, „Protein interaction mapping identifiziert RBBP6 als ein negativer regulator von Ebola-virus-Replikation.“