Immuntherapie combo erreicht reservoir Schrumpfung im HIV-Modell

Die Stimulierung von Immunzellen mit zwei Krebs-Immuntherapien zusammen schrumpfen die Größe der viralen „reservoir“ in SIV-infizierten nicht-menschlichen Primaten mit antiviralen Medikamenten behandelt werden, haben Forscher abgeschlossen. Das reservoir enthält Immunzellen, die Hafen-virus trotz potente antivirale medikamentöse Behandlung.

Die Ergebnisse, berichtet in der Natur-Medizin, haben wichtige Implikationen für die quest zur Heilung von HIV, weil reservoir Schrumpfung nicht gelungen ist, konsequent vor. Aber die Kombination ist die Behandlung nicht verhindern oder verzögern viralen rebound einmal antiviralen Medikamenten gestoppt—illustriert, wie schwierig das erreichen einer Heilung werden. Affen, infiziert mit SIV (simian immunodeficiency virus) als das beste Modell für die HIV-Infektion bei Tieren.

„Es ist ein Glas-halb-voll-situation“, sagt senior-Autor Mirko Paiardini, Ph. D. „Wir fanden, dass immun-checkpoint-blockade, auch eine sehr effektive Kombination, ist unwahrscheinlich, zu erreichen viralen remission als standalone-Behandlung während der antiretroviralen Therapie.“

Er fügt hinzu, dass der Ansatz möglicherweise größere Potenziale, wenn kombiniert mit anderen immun-stimulierende Substanzen. Oder könnte es eingesetzt werden, an einem anderen Punkt—wenn das Immunsystem ist engagiert im Kampf gegen das virus, erstellen einer Ziel-reichen Umgebung. Andere HIV/AIDS-Forscher begonnen haben, testen Sie diese Taktik, sagt er.

Paiardini ist associate professor für Pathologie und Labor Medizin an der Emory University School of Medicine und ein Forscher an der Yerkes National Primate Research Center. Die Studie wurde durchgeführt in Zusammenarbeit mit co-Autoren Shari Gordon und David Favre an der University of North Carolina at Chapel Hill und GlaxoSmithKline; Katharine Bar an der University of Pennsylvania; und Jake Estes an der Oregon Health & Science University.

„Das war eine sehr komplexe Studie, und wir sind besonders dankbar für Tierärzte und Tier-Pflege-Mitarbeiter,“ Paiardini fügt.

Obwohl antivirale Medikamente sind verfügbar, können unterdrücken HIV zu dem Punkt des seins nicht nachweisbar im Blut, das virus nistet sich in die DNA von Zellen des Immunsystems, frustrierend Bemühungen um die Wurzel it out. Nur zwei Menschen je erreicht haben, was Ihre ärzte halten eine dauerhafte Heilung, und Sie gingen durch eine Knochenmark-Transplantation für Leukämie-oder Lymphom—nicht überall anwendbar.

Paiardini und seine Kollegen zu dem Schluss, dass chronische virale Infektionen und Krebs erzeugen ähnliche Zustände „Erschöpfung“: Immunzellen (T-Zellen), was die Bekämpfung von Viren oder Krebs vorhanden sind, aber nicht in der Lage zu reagieren. In Langzeit-HIV-oder SIV-Infektion die T-Zellen mit der virus-Anzeige-Rezeptoren, stellen Sie Ziele für die checkpoint-Hemmer, der Krebs-Immuntherapie Medikamente, die entworfen sind, um den entgegenzuwirken erschöpften Zustand. Im Rahmen der HIV-Infektionen, diese Arten von Drogen getestet wurden, in einem begrenzten Umfang in Menschen, die mit HIV Leben, die behandelt wurden, für Krebs.

In der Natur-Medizin, Papier, verwendeten die Forscher Affen biosimilar-Versionen von ipilimumab und nivolumab, die blockieren die inhibitorischen Rezeptoren CTLA-4 und PD-1, beziehungsweise. Bei Affen, die sowohl CTLA-4 und PD-1-blockierenden Agenten, Wissenschaftler beobachtet, dass eine stärkere Aktivierung von T-Zellen, im Vergleich zu nur PD-1 blockade. DNA-Sequenzierung der Viren im Blut ergab, dass ein breiteres Spektrum von Viren reaktiviert mit der Kombination, im Vergleich zu single-checkpoint-Inhibitoren.

„Wir haben beobachtet, dass die Kombination von CTLA-4 und PD-1 blockade war wirksam bei der Reaktivierung des virus aus der Latenz und machen es sichtbar für das Immunsystem“, Paiardini sagt.

In früheren Studien, die begrenzte Schrumpfung des viral reservoir gesehen wurde nur inkonsistent mit Einzel-checkpoint-Inhibitoren oder andere immun-stimulierende Substanzen. Nur die Kombination behandelten Tiere zeigten eine konstant messbare und signifikante Reduktion der Größe des viralen Reservoirs. Gemessen wurde dies mit „DNAscope“, ein bildgebendes Verfahren zur Visualisierung infizierten Zellen im Gewebe, und durch die Messung der Häufigkeit von CD4-T-Zellen, die wichtigsten Ziele der HIV-und SIV, beherbergen intakte virale DNA.

Trotz dieser Wirkung, wenn antivirale Medikamente wurden gestoppt, das virus immer noch wieder auf der gleichen Ebene in Kombination behandelten Tiere.

„Wir glauben, dies ist aufgrund der mit viel weniger virale Antigene, um nach langfristigen antiretroviralen Therapie, verglichen mit der situation in der Krebstherapie“, sagt Justin Harper, lab-manager und ersten Autor des Papiers. „Dies macht es viel schwieriger für das Immunsystem erkennt und tötet die Zellen.“

Eine Anmerkung von Vorsicht: die äquivalenten Kombination von CTLA-4 und PD-1-blockade beim Menschen getestet wurde im Kontext der Behandlung von Krebs. Während die beiden Drogen Arten können gemeinsam effizienter, Patienten manchmal erleben Nebenwirkungen: schwere Entzündung, Nierenschäden oder Leberschäden.