Eine unerforschte Ursache von Krebs: Mutationen in Regulatoren der Zell-Signalisierung

Mutationen in eine wichtige Klasse von regulatorischen Molekülen sind eine unterschätzte Ursache von Krebs sind, weil Sie beeinträchtigen die Funktion der „G“ – Proteine, eine vielseitige und große Familie zu signalisieren, schaltet zugrunde, dass unzählige biologische Facetten des Lebens selbst.

G-Proteine sind so allgegenwärtig Sie sind, sagte einbezogen werden in alles von sex in Hefen Wahrnehmung bei Menschen, berichten von einem team von Ermittlern an der Boston University.

In der Tat, dicken Lehrbüchern enthalten umfangreiche Kapitel über G-protein signaling und wie diese wichtigen extra – und intrazellulären Nachrichten weitergeleitet werden durch Rezeptoren bekannt, die als G-protein-gekoppelten Rezeptoren. Der Buchstabe G steht für die Verbindung Guanin.

Die Bostoner Wissenschaftler die Entdeckung von Mutationen in einer lebendigen Gruppe zu signalisieren, Aufsichtsbehörden, hat das team begonnen, ein neues Licht auf ein bisher schwer fassbaren Ursache der Krebsentstehung. Unter Berufung auf mehrere Methoden zur Untersuchung der Mutationen, die die Forscher unter der Leitung von dres. Mikel Garcia-Marcos und Vincent DiGiacomo, die mit der genomischen Mängel zu zahlreichen Krebsarten, darunter Lungen -, Gehirn-und bösartigen Hauttumoren.

Ihre auffälligste Befund war die genetische miscues in ein wichtiges protein—der regulator der G-Protein, ein Molekül, das abgekürzt als RGS-protein, a master regulator of G-Signalisierung. Diese Moleküle normalerweise zurückzuhalten G-protein signaling durch ein Phänomen namens GAP-Aktivität beruht auf einem molekularen Domäne, bekannt als der RGS-box.

Die Forscher erstellten eine Methode zur Untersuchung von Krebs-verbundene Mutationen in 20 Verwandte RGS-Proteine. Alle sagten, 475 Mutationen wurden in 22 Arten von Krebs. Neun der Mutationen gestört RGS-Proteine in menschlichen Nierenzellen allein, fanden die Wissenschaftler.

In Ihrer Studie, das team entwickelt eine „experimentelle pipeline“ systematisch beurteilen ein „mutational Landschaft“ in einer Analyse, die erlaubt, Sie zu identifizieren, die Hunderte von low-Frequenz-Mutationen.

Trimeric G-Proteine relais Signale aus den weiten Superfamilie der G-protein-gekoppelte Rezeptoren, oder ganz einfach, GPCRs. G-Proteine wechseln können, die auf eine Kaskade von signaling Ereignisse, die Ihren Höhepunkt in einer Veränderung der Zellfunktion. G-Proteine und GPCRs, wenn die Funktion zusammen, übertragen die Signale von Hormonen, Neurotransmittern und eine Vielzahl von kleinen Molekülen. Trimeric bedeutet, dass ein G-protein hat drei Segmente: alpha, beta und gamma.

„Der wichtigste Fortschritt, der durch diese Arbeit, eine Lücke zwischen den bereits verfügbaren genomischen Daten und die Unkenntnis über die damit verbundenen funktionellen Konsequenzen für eine Familie wichtige Regulatoren,“ Garcia-Marcos und DiGiacomo schrieb in der Zeitschrift Science Signaling.

Durch die Analyse der Bioinformatik, der genetischen interaktionsstudien in Hefe-und funktionale assays in den säugetier-Zellen, die das team gezeigt, dass viele Krebs-assoziierten Mutationen fehlgeschlagen zu hemmen, G-protein signaling, weil der reduzierte protein-Stabilität oder gestörte Interaktionen mit Ihren Zielen.

Zusammen, G-Proteine und GPCRs beteiligt sind, die in unzähligen signaling-Aktivitäten zugrunde liegen, dass die viele der vitalen Kräfte des Lebens. Zu schätzen wissen, die Tatsache ist, um Schritt in einer molekularen Welt eines großen und komplexen Kommunikations-Netzwerk.

GPCRs bilden die größte Familie—in der Tat eine Superfamilie von Rezeptoren an der Zelloberfläche Häufig unter den Eukaryonten. Die GPCRs sind verantwortlich für die Vermittlung eines Organismus in Reaktion auf Signale, empfangen von der Außenwelt, durch das, was gesehen, gefühlt und gerochen haben. GPCRs auch empfangen Signale von anderen Zellen und von chemischen Mediatoren wie Hormone und Neurotransmitter. GPCRs, manche Biologen sagen, gehören zu den faszinierendsten Rezeptoren auf dem Planeten.

Menschen‘ Sinn für Anblick, Geruch und Geschmack beruhen auf GPCRs. Die GPCR-Superfamilie umfasst die rhodopsin -, Licht-aktivierte protein in die Augen. Biologen schätzen, dass es mehr als 700 GPCRs in den Menschen. Aber Mäuse haben etwa 1000 GPCRs beteiligt mit dem Geruchssinn alleine. Eine Bemerkenswerte Erkenntnis über GPCRs des Menschen ist, dass die Hälfte aller bekannten Medikamente wirken über GPCRs oder die Signalwege aktivieren. Aufgrund Ihrer Verbreitung, es sollte wenig überraschen, dass Mutationen in Ihren RGS regler kann die Bühne für Krebs.