Neue, angepasste medikamentöse Behandlung umgeht einen einzigen Kindes einzigartigen mutation innerhalb eines Jahres nach der Diagnose

Ein beispielloser Fall am Boston Children ‚ s Hospital zeigt, dass es möglich ist, etwas zu tun, das ist nie zuvor getan wurde: identifizieren eines Patienten einzigartige mutation, gestalten eine maßgeschneiderte Arzneimittel zu umgehen, Herstellung und Prüfung der Arzneimittel und die Genehmigung von der Food and Drug Administration (FDA) zu beginnen, den Patienten zu behandeln—alles in weniger als einem Jahr.

Das team unter der Leitung von Neurologen und Genetik-Forscher Timothy Yu, MD, Ph. D., berichtet die Fall-und single-patient-klinische Studie im New England Journal of Medicine, online veröffentlicht am 9. Oktober.

„Eines der einzigartigen Dinge über diese Studie ist, dass aufgrund der klinischen Dringlichkeit, wir waren bereits eine first-in-human-Studie mit einem Medikament, das bisher nur getestet in unserem Patienten-Zellen in einer Schale“, sagt Yu. „Was auch einzigartig ist, dass wir ein Medikament, das gezielt auf eine mutation gesehen, die zu diesem Zeitpunkt nur bei einem Patienten.“

Der patient, Mila, jetzt 8, war diagnostiziert mit Batten-Krankheit im Dezember 2016. Batten ist eine seltene, verheerende neurodegenerative Störung der lysosomalen Speicher, schreitet rasch voran und ist letztendlich tödlich. Keine Behandlungen existieren für CLN7 Batten-Krankheit, die Art der Batten-Krankheit Mila hat. Darüber hinaus Mila form von CLN7 Latte wird verursacht durch eine mutation eindeutig zu Ihr.

Erste Bedenken über Mila begann im Alter von 3, wenn Ihr rechter Fuß begann sich zu drehen nach innen. Im Alter von 4 Jahren begann Sie ziehen Bücher nah an Ihr Gesicht, und im Alter von 5, begann Sie zu stolpern. Dinge nahm dann eine schnelle Wendung zum schlechteren. Bei der ersten gesehen, am Boston Children ‚ s Hospital im Alter von 6 Jahren hatte Sie blind geworden war, wurde beginnend Anfälle haben, verloren nahezu alle Ihre Rede und zeigte die Allgemeinen neurologischen und Entwicklungsstörungen regression. Allerdings war Sie immer noch wachsam, glücklich, in der Lage zu Essen, pürierte Speisen, reagierte auf Lieblings-songs, Bücher und Menschen, und konnte stehen, gehen und Treppensteigen mit Hilfe.

Die dunkle Materie und die springenden Gene: Suche nach der mutation

CLN7 Batten Krankheit ist rezessiv, was bedeutet, dass die betroffenen Erben eine schlechte Kopie der CLN7-gen von jedem Elternteil. Einer von Mila ‚ s-Mutationen (von Ihrem Vater) war leicht identifiziert in Ihrer CLN7-gen. Aber die mutation von Ihrer Mutter konnte nicht gefunden werden. Mila ‚ s Mutter, Julia Vitarello, erreicht auf Facebook, suchen für ein research-lab bereit zu tun, whole genome sequencing (WGS), und tun es schnell. Die post erreichte schließlich Yu ‚ s Frau (auch ein Arzt) im Januar 2017. Glücklicherweise, Yu s lab ist spezialisiert in WGS und die Suche nach ungewöhnlichen Mutationen, und beschlossen, den Fall zu übernehmen.

Im April 2017, Yu und seine Kollegen suchten die mutation, die sich erst bei der Sichtung der raw-Daten. Die mutation ereignete sich in der „dunklen Materie“ des Genoms, die eine regulatorische DNA steuert Spleißen der CLN7-gen. Mehr ungewöhnlich, es Bestand aus einem „springende gene“—ein Schurken-Stück der DNA, bekannt als ein retrotransposon, die eingefügt, die sich in das Genom zu verändern, wie das Spleißen Maschinen Lesen CLN7 und verursacht eine abnorme, verkürzte protein gemacht werden.

Die Entwicklung eines eigenen Droge

Yu und Kollegen entwickelt eine Reihe von antisense-Oligonukleotid-Medikamente, um zu versuchen zu umgehen Mila einzigartige mutation. Sie Bestand aus kurzen Stücken von synthetischen genetischen code, dessen Sequenz der Basen ergänzt, dass das retrotransposon. Sie wurden entwickelt, um das CLN7-gen und Verhalten sich wie ein band-aid, die bis den fehlerhaften genetischen code an, so dass das CLN7-gen könnte normal Lesen.

Von September 2017, Yu hatte das team zeigte, dass einige Ihrer Kandidaten oligonucleotid-Medikamenten könnte die Reparatur der Spleiß-defekt in Mila ‚ s CLN7-gen. Im Oktober 2017, zeigten Sie, dass die Medikamente auch korrigiert lysosomalen Anomalien in Mila ‚ s Zellen. Sie nannten Ihre besten Kandidaten milasen. Es wurde festgestellt, contract research Organisationen, die bei der Herstellung milasen und Durchführung von Sicherheits-Tests bei Tieren.

„n-of-1“ – Studie beginnt

Im Januar 2018, der Food and Drug Administration die Erlaubnis, test milasen als ein-Patienten-Compassionate-Use Investigational New Drug. Eine „n-1“ (single-Patienten) klinische Studie in Mila begann Januar 31—nur acht Monate nach Ihrer genomische Diagnose.

Von Januar bis Mai etwa alle zwei Wochen, Mila erhielt insgesamt neun eskalierende Dosen von milasen, das intrathecally (über der Wirbelsäule Injektion), um es Ziel auf das Gehirn. Seitdem erhielt Sie die Wartung Behandlungen alle zwei bis drei Monate, beginnend im August 2018.

Mila ‚ s Krankheit schreitet schnell in den Monaten vor der Behandlung, es hat sich verlangsamt oder stabilisiert, da die Behandlung begann. Ihre anfallshäufigkeit sank von über 30 Anfällen täglich bis zu 5-10 pro Tag, und die Beschlagnahme-Dauer verringerte sich von 1-2 Minuten, typischerweise ein paar Sekunden.

Implikationen für die Zukunft

Die Schaffung von milasen, in weniger als einem Jahr, könnte signalisieren den Beginn einer revolution in der genetischen Bedingungen behandelt werden.

„Jeder weiß, dass die Zukunft der Präzisions-Medizin in der Pädiatrie ist die Entwicklung von Behandlungen für Kinder ein zu einer Zeit, die Weise, die diese Arbeit getan hat“, sagt Christopher A. Walsh, MD, Ph. D., Leiter der Abteilung von Genetik an der Boston Children ‚ s Hospital. Aber bis jetzt hatte niemand eine real-life-Fall, wo alles aufgereiht in einer Weise, um Ihnen zu erlauben, es zu tun.“

Boston Children ‚ s Hoffnungen, zu lernen aus Yu-Prozess für die Entwicklung milasen—von der Diagnose bis zur Synthese und Behandlung, so dass in der Zukunft ähnliche Fälle könnten angesprochen werden, hier und anderswo, ein patient zu einem Zeitpunkt. Vielen anderen Fällen könnte schließlich auch sein, umgänglich mit Oligonukleotiden, Yu glaubt. Er und Mila ‚ s Mutter vor kurzem traf sich mit der FDA zu diskutieren, ein neues regulierungsmodell für das Angebot Brauch antisense-Oligonukleotid-Therapien für Patienten mit seltenen oder scheinbar one-of-a-Art-Bedingungen. Aber viele Fragen und Hindernisse überwunden werden, bevor weit verbreitete Annahme dieses Ansatzes.