Forscher kombinieren CRISPR-gen-editing-Technologie mit drug discovery zu verstehen, warum Krebs-Behandlung, die funktioniert

11.000 Menschen sind vorhergesagt zu sterben, von der akuten myeloischen Leukämie (AML) im Jahr 2019, nach der American Cancer Society. Der Krebs beginnt im Knochenmark. Dort mutierte Gene nicht verhindern Blut-Zellen repliziert, wieder und wieder und wieder, wachsende Tumoren.

Chemotherapie hilft zwei von drei Patienten eine remission erreicht. Und vor kurzem, Medikamenten-Entwicklern entworfen, einen neuen Angriff, ein soll-Ziel, die Patienten fehlerhaften Genen, reklamieren Ihre gekaperten Zellen und stoppen das Wachstum. Aber diese Art von Drogen-Entwicklung können dazu führen, dass mehr Fehler in den Prüfungen, und kann Jahre dauern, um vom Labor zum Patienten.

Jetzt in einem Papier, veröffentlicht in Nature Chemical Biology, Harvard University, Assistant Professor für Chemie und Chemische Biologie Brian Liau zeigt auf, warum bestimmte AML Drogen funktionieren nur, wenn Sie einige Zeit. Mit seiner neuen Technik, Liau und team setzen mehr intime details über die Droge-Körper-Beziehung und in den Prozess, Sie zu widerlegen bisherige Annahmen darüber, wie der AML, Drogen, Arbeit.

Die Droge-Körper-Beziehung

Zum testen ein neues Medikament, Entwickler zu manipulieren, Ihre Produkt kleine Moleküle, verschieben Sie Sie, um zu sehen, wie sich die änderungen auswirken das Medikament die Wirksamkeit.

Um zu untersuchen, wie der AML, Drogen, Arbeit, die Liau-Gruppe folgte den gleichen Prozess. Aber, wie ein guter Vermittler, Sie jagte die andere Seite der Geschichte: Was passiert, Sie wollten wissen, ob wir manipulieren die protein-target statt?

„Als Chemiker, haben wir die Fähigkeit, fast alles,“ Liau sagt. „Nun, wir haben die beispiellose Fähigkeit, systematisch verändern, die Struktur des proteins direkt in die Zellen.“

Für Ihre erste Vermittlung, die Liau-Gruppe konzentriert sich auf einen spezifischen Subtyp der AML, deren mutierte Gene, die zu einer Verschiebung in eine Blutzelle, die in der so genannten epigenetischen Zustand. Epigenetische Veränderungen, in denen Chemische tags land auf Gene und schalten Sie Sie an oder aus, das Ergebnis aus Umwelt-Trigger—, was Sie Essen, wie viel Sie trainieren und schlafen, und wo Sie Leben, können alle Einfluss auf Ihre epigenome.

In AML, das mutierte Gene sind genug, um die trigger eine epigenetische Veränderung und Programmieren Zellen unkontrolliert wachsen. Da Enzyme oft regulieren das Gespräch zwischen den Gene und Ihrer Geisel Zellen, neue Medikamente gegen diese Proteine, in der Hoffnung, Umgekehrt Ihre Störung. Für AML, das Enzym, das Ziel heißt LSD 1 (Lysin-spezifische Histon-demethylase 1).

So weit, LDS1-targeting-Drogen funktionieren nur manchmal. So, das Liau und sein team beschlossen, zu entdecken, was macht das protein so rutschig.

Die Ausnutzung von Schwäche

Proteine, wie Fahrräder, haben beide essentiellen und nicht-essentiellen Teile (oder domains). Ohne LENKER, die Maschine in Bewegung bleibt; ohne Räder, es Stoppt. So, das Liau-Gruppe gesucht LSD 1 „Räder“, die, einmal abgebaut, wäre halt das protein und der Krankheit.

So zu tun, das team verwendet eine Technik namens CRISPR-scanning. Die gen-editing-tool CRISPR können genaue Schnitte in den genetischen code (DNA). So, das Liau-Gruppe mit dem tool zum ausführen systematisch, sondern zufällig Scheiben in vielen AML-relevanten Genen auf einmal.

Dann, wenn die Zelle die Schritte, um zu reparieren, der Schnitt, kleine Narben bilden können, in das Genom. Diese Narben produzieren verschiedene Arten von mutierten Genen, und die mutierten Gene produzieren die mutierten Proteine. Ein mutant verliert LENKER, andere Pedale, und schließlich, man verliert seine Räder. Obwohl die ersten beiden Proteine verloren einige Teile, Ihre Krebszellen Leben. Aber die letzten immobilisiert ist; Wachstum heruntergefahren.

Mit Ihrer systematischen Vorgehensweise, die Liau Gruppe klassifizieren können, die LSD 1 Schwächen Medikament Entwickler ausnutzen können. Eine gut konzipierte Medikament wirken kann wie ein kieselstein in einem Gang Sprach: Eine kleine, aber effektive Weise zu behindern die Maschine.

Unebenheiten und Löcher

Einige Mutationen können stärken und nicht als Schwächen: Das protein möglicherweise erwerben einen neuen Satz Räder, die sind unempfindlich gegen Medikamente.

Um zu bestimmen, welche Mutationen könnten behindern die Wirksamkeit von Medikamenten, die Liau-Gruppe untersucht, wie ein Medikament interagiert mit den einzelnen Mutanten (eine Technik namens CRISPR-suppressor-Scannen). Wieder einmal, einige Mutanten sterben, während andere bestehen weiterhin malignen Wachstums. Entwickler können diese Informationen verwenden, um zu zwicken, Ihr Medikament und Untergrabung der protein s neue Verteidigungsanlagen.

„Vielleicht kann ich etwas hinzufügen, die auf das Medikament, wie es größer machen, oder fügen Sie eine Beule,“ Liau sagt. „Oder vielleicht kann ich etwas hinzufügen, um das protein, wie ein Loch. Wenn der bump-Loch gegenseitig ergänzen, können wir necken diese Informationen neben der Methodik.“

Mit CRISPR-suppressor-Scans, seine Gruppe erforscht, wie Beulen und Löcher könnten auch Auswirkungen auf die Beziehung zwischen den AML-Mutante LSD 1 und Medikamente, die derzeit in der Entwicklung zur Behandlung von Krebs. Was Sie fanden, überraschte ihn.

Medikamente, die Ziel-LSD 1 shut-down der Proteine enzymatische Funktion. Aber, diese Funktion ist nicht als kritisch zu Krebs Wachstum als bisher angenommen. Der Liau-Gruppe entdeckt, dass die Medikamente kann am Ende das abschneiden der Kommunikation zwischen LSD 1 und ein Transkriptionsfaktor (GFI1B).

Obwohl die Drogen gearbeitet, weil Sie (manchmal) unterbrochen, die die beiden Aktionen, die Liau Gruppe der neuen Technik zeigten, dass LSD 1-GFI1B-Beziehung ist die wichtigste Bedeutung für AML überleben. Ihre Entdeckung könnte auch erklären, warum zu bestimmten AML-Subtypen verlassen sich so stark auf LSD 1. Bewaffnet mit diesen neuen Informationen, Drogen-Entwickler konzentrieren Ihre Arbeit, beschleunigen die Medikamentenentwicklung, und produzieren mehr gezielte Behandlung.