Entknoten des tau—Forscher finden, dass eine ‚druggable Ziel“ für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit

Die Akkumulation von amyloid-beta (Aß) – plaques und fibrilläre Ablagerungen aus einem protein namens tau im Gehirn sind die Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD). Viel Mühe hat sich auf der ehemaligen, mit viele versuche gemacht, um zu verhindern, verlangsamen oder sogar umkehren die Anwesenheit von Aß, und damit bessern sich die Entwicklung der AD. Bisher haben die Ergebnisse waren gemischt.

In einem neuen Papier, veröffentlicht in der Januar-24, 2019 online-Ausgabe von Cell Stem Cellhaben Forscher der University of California San Diego School of Medicine, in Zusammenarbeit mit Kollegen in San Diego und in Den Niederlanden, konzentrierte sich auf die alternative therapeutische Ziel: tau.

Mithilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet (iPSC) in Neuronen von AD-Patienten, die Forscher berichten, dass cholesterinestern (CE)—die storage-Produkt für überschüssiges Cholesterin in Zellen fungieren als Regulatoren der tau. Wichtig ist, durch ein screening von mehr als 1.600 Food and Drug Administration zugelassene Medikamente, die Sie fand, dass niedrige Dosen des anti-HIV-Medikament efavirenz senkte CE, das durch die Aktivierung der neuronalen Enzym „CYP46A1“, wodurch tau in AD-Patienten Neuronen.

iPSCs abgeleitet werden aus Hautzellen wurden umprogrammiert zurück in einen embryonalen-ähnlichen pluripotenten Zustand ist, dann induziert zu entwickeln, als eine spezifische Art von Zelle, in diesem Fall Neuronen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass das CE-act auf tau, das bedeutet mehr Optionen und neue Möglichkeiten für die therapeutische intervention,“, sagte senior-Autor Lawrence S. B. Goldstein, Ph. D., Distinguished Professor in der Abteilung der Zellulären und Molekularen Medizin und wissenschaftlicher Direktor der Sanford Consortium for Regenerative Medicine. „Die Identifizierung der CYP46A1-CE-tau-Achse bedeutet, wir haben ein druggable Ziel, und eine potentielle therapeutische Signalweg in frühen AD.“

Die Ursache oder die Ursachen der AD sind nicht vollständig bekannt sind oder verstanden werden kann, mit Genetik und Umweltfaktoren. Es gibt einige Hinweise, dass eine Veranlagung zu AD entstehen aus veränderten Cholesterin-Stoffwechsel, die ein Hauptbestandteil des menschlichen Gehirns. Obwohl das Gehirn macht lediglich 2 Prozent des gesamten Körpergewichts in den Menschen ist, enthält es 20 Prozent des körpereigenen Cholesterins. Es dient als eine wichtige Komponente der Zelle Struktur und Funktion.

Als gesunde Cholesterin-Stoffwechsel im Gehirn ist verändert, es gibt Folgen, unter Ihnen die Abgrenzung von der CEs, die Regeln tau. Tau-Akkumulation und die aggregation stark im Zusammenhang mit der Entwicklung von AD. In gesunden Zellen des Gehirns, der tau-protein-unterstützt die Bildung von Mikrotubuli, dienen als molekulare Straßen zu Ihrem transport benötigten Nährstoffe. In AD-Gehirnen, die tau-protein bildet abnormale Aggregate, sogenannte neurofibrilläre tangles, verursacht die Neuronen, die zu Fehlfunktionen und zu sterben.

Die Forscher bestätigen auch frühere Berichte, dass die Senkung der CE-verhindert die Bildung von amyloid. Das Amyloid-Vorläufer-protein oder APP produziert wird in hohen Konzentrationen im Gehirn, die verwendet Sie in einer Vielzahl neuronaler Funktionen. Aß-plaques enthalten große Mengen an abnormalen Ausschnitte der APP. In einem gesunden Gehirn werden diese snippets werden abgebaut und ausgeschieden. In AD-Gehirnen, Sie reichern sich in unlöslichen plaques, die gedacht werden, um dazu beitragen, die Funktionsstörung und Tod der Neuronen.

Verhinderung oder Beseitigung der Akkumulation von Aß-plaques, insbesondere in den frühen Stadien der AD-Entwicklung, lange Zeit wurde der Fokus der massive wissenschaftliche Anstrengungen und zahlreiche Pharma-Studien, aber diese Anstrengungen haben noch nicht führte zu einem effektiven und zugelassenen Therapien für AD. Derzeit ist die einzige zugelassene Therapien für AD-verwalten von behavioral Symptome, aber nicht verlangsamen oder zu verzögern das Fortschreiten der Krankheit. Es gibt keine Heilung.

In der neuen Forschung, Goldstein, mit co-erstautoren Vanessa Langness, ein Ph. D. student in Goldstein lab, und Rik van der Kant, Ph. D., senior scientist an der Vrije Universität in Amsterdam und ehemaligen postdoctoral fellow in Goldstein lab, verwendet iPSC-abgeleitete Neuronen von AD-Patienten zu erstellen cellular-Modellen der Krankheit, sowohl familiäre und sporadische Arten. Sie fanden heraus, dass CE upstream der beiden Aß-und tau, so dass ein Ziel, das könnte verhindern, dass die abnormale Ansammlung von Proteinen gleichzeitig.

Darüber hinaus entdeckten Sie, dass das CE-Aufforderungen Aufbau von Tau auch in Abwesenheit von Aß, was darauf hinweist, dass das einfache entfernen Aß aus dem Gehirn—das Ziel vieler AD-Arzneimittelentwicklung Anstrengungen nicht ausreichen würde, um die Erkrankung stoppen.