Genomische Kollision kann erklären, warum viele Nierentransplantationen scheitern

Eine genomische Kollision könnte erklären, warum viele Nieren-Transplantationen scheitern, auch wenn der Spender und Empfänger werden gedacht, um gut aufeinander abgestimmt sind, entsprechend einer neuen Studie von Forschern an der Columbia University Vagelos College of Physicians und Chirurgen. Dieses genomische Kollision ist eine genetische Inkompatibilität zwischen Niere Spender und Empfänger, wodurch die Empfänger zu montieren immun-Attacke gegen die Spender-protein.

Die Ergebnisse, veröffentlicht heute online in New England Journal von Medizin, die dazu führen könnten, die genauere übereinstimmung zwischen Spender und Patienten und reduzieren Nierentransplantation Ausfälle. Die gleiche genomische Kollision kann möglicherweise auch auftreten, in Herz -, Leber-und Lungen-Transplantationen.

Einen Anderen Möglichen Mechanismus für Nieren-Ablehnung

Eine erfolgreiche Organtransplantation hängt zum großen Teil auf die Sicherstellung genetische Kompatibilität zwischen Spender und Empfänger. Dies erfolgt durch Abgleich der Spender-und Empfänger-human-Leukozyten-Antigene (HLAs) — Zelle Oberfläche Proteine, die helfen, das Immunsystem bestimmen, welche Zellen Fremd sind, — so nah wie möglich. Aber der HLA-mismatches kann nur erklären, nur etwa zwei Drittel der Transplantationen, die nicht für die immunologische Gründe. „Die restlichen Ausfälle sind wahrscheinlich aufgrund weniger gemeinsamer Antigene, sogenannte minor histocompatibility Antigene. Jedoch, die Identität der meisten dieser Antigene und wie Sie führen zu Ablehnung ist weitgehend nicht bekannt“, sagt co-senior-Autor Krzysztof Kiryluk, MD, der Herbert Irving Assistant Professor für Medizin an der Columbia University Vagelos College of Physicians of Surgeons.

Die Forscher vermuten, dass eine person, deren Genom trägt eine Niere gen mit einem gelöschten Abschnitt ist möglicherweise besonders empfindlich reagieren, wenn Organe von einem Spender, dessen Genom trägt die full-size-gen. „Der Empfänger würde dann ausgesetzt werden, um ein protein des Immunsystems würde Sinn als ausländische“, sagt Kiryluk.

Um zu testen, Ihre Hypothese, die Sie abgeschirmt 705 Nieren-Empfänger transplantiert, die an der Columbia University, Irving Medical Center für Deletionen in 50 Nieren-Gene, die vorhanden waren, als full-size-Versionen in den Spender. Die Löschungen im Zusammenhang mit der Ablehnung waren, dann bestätigt in einer zusätzlichen 2,004 Spender-Empfänger-Paare aus drei internationalen Transplantations-Kohorten.

Was die Studie Gefunden

Die Studie ergab, dass die Nieren-Empfänger mit zwei Kopien einer Löschung der Nähe ein gen namens LIMS1 hatten ein signifikant höheres Risiko der Ablehnung, wenn die Spender-Niere hatte mindestens eine full-size-version des gleichen Gens. Das Risiko der Ablehnung war 63 Prozent höher bei Spender-Empfänger-Paaren, die mit dieser genomischen Kollision, verglichen mit denen ohne diese Abweichung. „Um dieses in Perspektive, das Risiko der Ablehnung aus LIMS1 Diskrepanz ist etwa drei mal so hoch wie das Risiko durch ein einzelnes Allel-mismatch im HLA,“ Dr. Kiryluk sagt.

Nieren-Transplantation Empfänger mit zwei Kopien der Löschung, die Ablehnung entwickelt hatte nachweisbare Mengen von anti-LIMS1 Antikörper in Ihrem Blut — ein weiterer Beweis, dass diese genomische Kollision trägt zur Ablehnung.

„Der genaue Mechanismus, durch den diese Löschung übt seine Wirkungen ist unbekannt“, sagt Kiryluk. „Es ist wahrscheinlich, dass es reduziert die Menge von LIMS1 protein hergestellt, da wir finden, dass Menschen mit zwei Kopien der Löschung haben den unteren Ebenen von LIMS1 gen-Transkript in Ihren Nieren. Wenn diese Personen ausgesetzt sind, eine hohe LIMS1 protein in einem neu transplantierten organ, Ihr Immunsystem ist eher zu erkennen, die LIMS1 antigen als Fremd, was zu einer Ablehnung.“

Transplantierte Organe mit Häufig einen erheblichen Zeitraum mit einer niedrigen Sauerstoffversorgung, die angezeigt wird, um zusammengesetzte genomische Kollision. In Zellen, die produzieren LIMS1, fanden die Forscher, dass niedrige Sauerstoff-Niveaus zu erhöhen LIMS1 Produktion auf der Oberfläche der Zelle, die möglicherweise das Risiko erhöhen, eine immun-Angriff.

1 in 7-Transplantationen in Einigen Populationen Betroffen Sein Können

LIMS1 Abweichungen erwarten würde, kommen in etwa 12 bis 15 Prozent der Transplantationen von nicht verwandten Spendern unter den Personen der europäischen und afrikanischen Vorfahren, aber es wäre sehr selten bei Personen, die von Ost-asiatischer Abstammung sind, da das löschen ist sehr selten in diesen Populationen.

„LIMS1 Abweichungen könnten vermieden werden, indem pre-Transplantation genetische screening,“ Kiryluk sagt. „Aber zuerst müssen wir zur Validierung unserer Ergebnisse in größeren Studien.“

Die Erkenntnisse können für andere Arten von Organtransplantationen seit LIMS1 drückt sich auch in der Lunge, Herz und Leber. Auch andere genetische Inkompatibilitäten können auch einen Beitrag zur Ablehnung dieser Organe.

„Dieses Projekt zeigt, wie die genetische Analyse ist die Ermächtigung der klinischen Versorgung durch die bessere Abstimmung und die Antikörper-Schnelltest potenziell stellt eine nicht-invasive Methode zum screening für Abstoßungsreaktionen bei Personen mit einer bestehenden Transplantation“, sagt co-senior-Autor Ali G. Gharavi, MD, professor für Medizin an der Columbia University Vagelos College of Physicians und Chirurgen.

Die LIMS1 gen gegangen, die bisher unentdeckt in früheren Recherchen, teilweise aufgrund der begrenzten Stichprobengröße von früheren Studien, Kiryluk sagt. „Wir schätzen, dass eine traditionellen Genom-weiten assoziationsstudie hätte analysieren müssen ein minimum von 13.000 Nieren-Empfänger zu finden, dieses gen“, fügt er hinzu. „Die genomische Kollision Ansatz bietet eine neue Methode, um zusätzliche Unterschiede in einer kleineren Zahl von Spender-Empfänger-Paaren. Und in Verbindung mit neuen Methoden der Antikörper-Nachweis, wahrscheinlich treiben zukünftigen Entdeckungen in diesem Bereich.“