Ein molekularer Blick auf nascent HDL-Bildung: Biophysiker sezieren der erste Schritt im reverse-Cholesterin-transport

Öl und Wasser nicht mischen. Aber unsere wässrigen Blut ist voll von verschiedenen Arten von hydrophoben Lipiden-darunter Cholesterin. Um die Reise über die Blutbahn, werden diese Lipide müssen, um zu hitch eine Fahrt auf einem amphipathic Träger. In einer aktuellen Veröffentlichung im Journal of Lipid Research, Wissenschaftler an der Boston University berichten über einen Fortschritt in unserem mechanistischen Verständnis dafür, wie ein solcher Träger bildet.

„Lipoproteine sind wie Boote, die liefern und das entfernen von Ladungen von Fettsubstanzen in und aus unseren Zellen“, sagte David Atkinson, Lehrstuhl der Physiologie und der Biophysik Abteilung am Boston University School of Medicine und leitende Autor auf dem JLR-Papier.

Die Teilmenge der „Boote“ tragen, Cholesterin und anderen Lipiden in die Leber aus anderen teilen des Körpers sind die sogenannten high-density-Lipoproteine (HDL, auch bekannt als „gutes Cholesterin“). HDL kann zu entfernen Cholesterin aus dem distalen — Zellen wie Makrophagen in den Wänden der Arterien, wo die Cholesterin-Akkumulation führen kann, zu Herzinfarkt — und liefern Sie an Leber-Zellen, ein Prozess, bekannt als “ reverse cholesterol transport. Die Leber verfügt über die überschüssiges Cholesterin durch Umwandlung in Gallensäuren in den Dünndarm abgesondert.

Nach Atkinson, ein Biophysiker, die meisten von dem, was ist bekannt über die HDL-Bildung kommt von Experimenten, nehmen Sie eine Zelle, die biologische Wende. In dieser Art von Studien, sagte er, „Sie können sehen (HDL-Bildung) geschieht, und Sie können quantitate, was geschieht, aber Sie verstehen nicht die treibende Wechselwirkungen, die Sie verursachen, zu geschehen. Das ist, wo meine Forschung konzentriert sich.“

HDL-Partikel sind aufgebaut auf einem Gerüst-protein namens apolipoprotein A-I (apoA-I). ApoA-I ist gedacht zum sammeln von Cholesterin und Phospholipiden aus der Zellmembran. Atkinson und sein team wollten besser verstehen, wie dieser Prozess vor sich geht.

ApoA-I hängt von einer lipid-transporter-protein, genannt ABCA1, die Pumpen, die das Cholesterin von der inneren zur äußeren leaflet von der Zellmembran. Weil das Cholesterin, das ABCA1-transfers in der Regel endet gebunden apoA-I, einige Forscher vermuteten, es war eine physische Interaktion zwischen apoA-I und ABCA1. Unterdessen wurde von anderer Seite argumentiert, dass Cholesterin und Phospholipiden könnte genauso gut diffundieren passiv iand binden apoA-I. Und die verfügbaren Experimente, von denen die meisten basieren auf Vernetzung, nicht diese Debatte.

„Auch wenn Sie zeigen, dass die apoA-I bindet an der Oberfläche der Zelle, die Sie eigentlich gar nicht wissen, dass es gebunden ist, zu ABCA1. Es ist nur gebunden an der Zelloberfläche,“ Atkinson erklärt. So bat er sein team, um zu sehen, wenn Sie könnte“, zeigen, dass die Interaktion tatsächlich passiert in der isolierten Komponenten.“

Das team unter der Leitung von Diplom-student Minjing Liu, und unterstützt durch Dr. Xiaohu Mei und Dr. Haya Herscovitz, isoliert apoA-I und ABCA1 zu testen, die für eine physikalische Wechselwirkung. Sie konnten zeigen immunpräzipitation von apoA-I mit gereinigtem ABCA1.

Das Labor hatte früher entwarf eine mutantapoA-ich mit ein wenig mehr wackeln in ein bereits flexible hinge-region. Für diese Studie verwendeten Sie die Mutanten zu zeigen, dass eine erhöhte Flexibilität erhöhte apoA-I lipidation, oder die Bildung von nascent HDL. Das team hat noch nicht geprüft, ob sich der extra-flexiblen Mutante bindet an den ABCA1-besser ist, oder ob die Bindung entweder in form von apoA-I aktiviert ABCA1.

Aber über eine Sache, Atkinson ist sicher. „Es ist die ApoA-I/ABCA1-Interaktion, die dann ermöglicht die nascent HDL-Teilchen-Bildung zu passieren, als die Membran-Komponenten transportiert werden out von ABCA1,“ Atkinson, sagte.

Erhöhung der reverse Cholesterin-transport kann eines Tages ein Weg zur Verringerung der Arteriosklerose und Herzkrankheiten. Atkinson ist optimistisch, dass das Versprechen, das Verständnis der physiologischen Prozesse besser. „Translationale Forschung mag in Mode sein, aber denken Sie daran, dass, wenn Sie nicht grundlegende grundlegende Entdeckung, Forschung, werden Sie nicht haben, etwas zu übersetzen“, sagte er.